Um estudo internacional publicado nesta quarta-feira (4), na revista Nature Communications, identificou dois caminhos evolutivos distintos que levam à transformação maligna das neoplasias papilíferas mucinosas intraductais (IPMNs), lesões císticas reconhecidas como precursoras do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), uma das formas mais letais de câncer.

A pesquisa, liderada por cientistas da University of Glasgow, do Manchester Cancer Research Centre e da University of Verona, combinou sequenciamento genômico completo (WGS) e análise transcriptômica de múltiplas regiões tumorais em 12 pacientes submetidos à ressecção cirúrgica.

“Demonstramos que as IPMNs podem evoluir a partir de um único clone ancestral ou por meio de múltiplos clones independentes que surgem em paralelo dentro da mesma lesão”, afirmou Antonio Pea, cirurgião pancreático da Universidade de Verona e um dos autores correspondentes do estudo. “Essa heterogeneidade clonal profunda tem implicações diretas para o risco de progressão e para o manejo clínico.”

A análise de 47 amostras tumorais revelou dois padrões principais: em oito casos, todas as regiões da lesão compartilhavam um ancestral comum mais recente (MRCA), indicando origem monoclonal. Em três casos, entretanto, diferentes áreas da mesma lesão derivavam de clones independentes — evidência de evolução policlonal.

Segundo David K. Chang, da Universidade de Glasgow, que supervisionou o trabalho, “a presença de múltiplos clones independentes sugere que a progressão pode não ser linear. Diferentes linhagens podem adquirir mutações distintas e competir entre si, o que complica a previsão de quais áreas evoluirão para câncer invasivo”.

Nos tumores que evoluíram para PDAC, os pesquisadores observaram aumento significativo na carga mutacional e no número de variantes estruturais. O fardo mutacional foi mais elevado nos carcinomas invasivos do que nas IPMNs não invasivas (4,11 versus 1,38 mutações por megabase, p = 0,0001), acompanhado por maior número de translocações, duplicações e deleções cromossômicas.

Entre os genes mais frequentemente alterados estavam KRAS — presente em praticamente todos os casos — e TP53, mais comum nas lesões de alto grau e nos carcinomas invasivos. Alterações em LRP1B apareceram exclusivamente no câncer invasivo, enquanto mutações em GNAS predominaram nas lesões de baixo grau.

O estudo também identificou maior número de variações estruturais intracomossômicas nos tumores com evolução ramificada (mediana de 85,2 versus 29,7; p = 0,0024), sugerindo que a instabilidade cromossômica pode impulsionar a diversificação clonal.

“Esses rearranjos estruturais parecem desempenhar papel crítico na formação de subclones divergentes”, disse David C. Wedge, do Manchester Cancer Research Centre. “Modelos baseados apenas em mutações pontuais provavelmente subestimam a complexidade real da evolução tumoral.”

As assinaturas mutacionais associadas ao envelhecimento (SBS1 e SBS5) estavam presentes desde as fases iniciais, enquanto assinaturas relacionadas à atividade da enzima APOBEC surgiram apenas em subclones associados ao carcinoma invasivo — sugerindo que determinados processos mutagênicos são ativados tardiamente, durante a transformação maligna.

A análise do microambiente tumoral revelou ainda que tumores derivados de um único clone ancestral apresentavam maior infiltração de linfócitos T CD8+, enquanto carcinomas invasivos exibiam aumento de fibroblastos associados ao câncer (CAFs) e redução proporcional de células epiteliais — indício de remodelamento estromal associado à invasão.

Atualmente, a decisão de operar IPMNs baseia-se predominantemente em critérios radiológicos. Como a maioria dessas lesões é monitorada por imagem ao longo de anos, a capacidade de identificar marcadores moleculares de progressão pode transformar o acompanhamento clínico.

“Compreender quais eventos genômicos marcam a transição para a invasão é essencial para evitar tanto cirurgias desnecessárias quanto atrasos no tratamento”, afirmou Pea. “Nosso trabalho fornece um mapa evolutivo detalhado que pode orientar futuras ferramentas de diagnóstico, inclusive análises de fluido cístico.”

Os autores reconhecem que o estudo é limitado pelo número reduzido de pacientes e pela inclusão exclusiva de casos cirúrgicos — o que pode introduzir viés de seleção. Ainda assim, defendem que a abordagem multirregional de sequenciamento genômico completo oferece resolução sem precedentes sobre a arquitetura clonal dessas lesões.

O câncer pancreático é projetado para se tornar a segunda principal causa de morte por câncer nas próximas décadas — cenário que reforça a urgência de estratégias de detecção e intervenção precoce.